Реку Маккензи используют в основном коренные народы. Человеческая деятельность мало влияет на химический состав воды. Самое негативное - добыча нефти и газа в провинции Альберта, вырубка леса в верховьях реки, добыча урана в провинции Саскачеван, золота в районе Великих Озер и вольфрама в Юконе.
Маккензи является основным маршрутом для транспортировки через обширные пространства нетронутой природы Северной Канады. Северный крупный железнодорожный узел Канады находится в городке Хей-Ривер. Баржи проходят по всей длине реки Маккензи. Зимой река замерзает, грузы доставляются на собачьих упряжках. Но река нашла необычное хозяйственное использование: кроме судоходного канала летом, ее русло, также, используется в качестве ледяной дороги зимой.
Гидроэнергия: на самой реке крупных электростанций нет, но есть две плотины мини-ГЭС и водохранилища. Это оказывает влияние на сток реки. Сельское хозяйство в бассейне реки Маккензи в основном сосредоточено в южной части бассейна.